上海復旦大學附屬《華東醫院》的專家教授聯名發表「有一种黑框，框住的不是死人」的文章，深度解析黑框符号的生死隐喻。該文昨天在世界醫療網上線後，廣受關注，衝上熱搜。本報特刊原文，以饗海外華人讀者。
有一种黑框 框住的不是死人
作者
复旦大学附属华东医院
张沁艳 戴兆云
核心提示：
黑框的兩種面孔：從示亡號到藥物警告的生死隱喻
人們常常於報紙、書籍、影視作品、論文、新聞訃告等公開出版物中見到人名用黑框框住的情況，提示該人已經於近期死亡，同樣，在人物肖像周邊打上黑框，也是這樣的意思。
示亡號：框住生命的國際符號
這個黑框作為一種國際通用符號，向大眾傳遞其被框住的人已經於近期離世的消息，並表達對逝者的哀悼和懷念之情，故被稱為“示亡號”（Death Signa，mark of indicating death），也叫示歿號，這種做法起始於上個世紀50年代，雖說目前還不在國家標準《標點符號用法》所列之內，卻已經成為一種國際慣例。 有意思的是享受黑框“待遇”的一般為正面人物，對於反面人物，使用的往往是黑色或紅色的“叉號”。 無論是「示亡號」，還是「叉號」，都有個時間限制，死亡超過1年以上的，也就不再使用了，否則這樣子的「死亡符號」豈不泛濫成災？
黑框警告：活人面前的死亡警示
雖說黑框被稱為「示亡號」，但有一種情況並不是給死人的，而是框住給活人看的，那就是在藥物說明書上的「黑框警告」。 作為表示死亡意義的黑框，雖說大多數放在前面，但有時還會在最後出場露面的，如在電影，電視片播放的最後，而「黑框警告」卻永遠是首先出場的，細看其內容往往也是令人毛骨悚然，不是死亡警告，就是會引發憂鬱自殺的警告，雖說不是死亡，但卻與死亡息息相關的。 制定這樣的規定，源於對食品、藥品安全格外重視的美國食品藥品監管局（FDA），它對藥品及醫用器材不良反應實施嚴格的全程性監管，其監管程度已經到了極致，體系現在兩個維度上跟蹤監管其不良反應。
首先是強調發生率方面，就分為五個等級：
≥10%就定義為十分常見，1%-10%，含1%為常見，0.1%-1%，含0.1%為偶見，0.01%-0.1%，含0.01%為罕見，<0.01%才是十分罕見，這些表示發生率的頻率用詞完全不同於主流普遍定義。
另外，還強調不良反應的嚴重性。 在這方面採用的就是這個黑框警告制度，一旦某個藥物被發現有引起嚴重的、甚至危及生命的不良反應的重大風險，不管其發生率有多低，就必須在該處方藥的說明書上（包括電子版），以加粗黑框形式寫明該藥物的嚴重不良反應，且必須標註於藥品說明書最醒目的開始位置，作為明確的警告標誌。 該黑框警告（Black Box Warning or boxed warning）是FDA對處方藥，醫用器材等，發生潛在嚴重或致命風險的最高級別的警示，這黑粗線黑框的加持，與香煙盒子上也必須強制加印的吸煙有害健康的普通警告比起來，就顯得格外的振聾發聵。
黑框警告制度，首先是由美國FDA於1979年宣導，然後在全球各國迅速推廣的一種藥物監管制度，從公共衛生角度，黑框警告系統構建了藥品風險分級管理體系。 按照藥物警戒研究，以及上市后的藥品監測數據，強制性要求製藥企業在藥品說明書中標註的一種警示資訊。 其核心特徵內容為最高風險等級，表明藥物存在可能導致死亡、嚴重傷害或不可逆不良反應的重大風險。 具有強制與法律性效力：依據美國聯邦法律要求，所有發現有嚴重不良反應的相關藥品必須包含這種警告，警告內容以黑色邊框加粗來顯示，還必須置於說明書頂端，確保醫務人員和患者優先看到。
黑框警告不受時間限制，隨時隨地都會觸發強制發佈，如在研發階段發現風險的有抗抑鬱葯，在臨床研發試驗中顯示可能增加青少年自殺傾向; 上市后出現嚴重不良事件報告，例如孟魯司特鈉神經精神不良反應報告的增多被追加警告; 還有經歷了長期科學證據積累后發現的，如羅格列酮，就因為嚴重心血管風險研究結果被標記。
有些黑框警告也可能隨著新證據而撤銷，如聯合使用的糖皮質激素和長效β2受體激動劑的組合吸入劑藥物（ICS+LABA）等。 也就是說黑框警告也不是一成不變的，會根據情況，隨時進行動態調整。 嚴重的會被取消藥物資格，如奧貝膽酸（OCALIVA）作為一種法尼醇X受體 （FXR） 激動劑，曾於2016年獲得FDA的加速批准上市，用於治療對熊去氧膽酸 （UDCA） 反應不足或不耐受的成年原發性膽汁性膽管炎（PBC）患者，是當時PBC治療領域唯一獲批的二線療法。 但在上市的第二年，FDA 就發出警告，該藥可能增加嚴重肝損傷和死亡的風險，並在其上市的第三年說明書上加持了黑框警告。 經過長期跟蹤觀察研究，9年後的2025年，FDA斷然宣佈這個治療PBC的藥物從市場撤回，被取消上市資格。
動態調整：黑框警告的撤銷與新增
（圖片：即夢AI截圖）
據統計，目前現有上市藥物中，約有10%已經背負了黑框警告，如大家耳熟能詳的二甲雙胍，諾氟沙星這些常用藥等，這對臨床醫生、病人的用藥產生了嚴重影響，如羅格列酮，在糖尿病病人中的臨床處方量就減少了70%的藥物使用率。
這種黑框警告制度其核心目的還是強調了藥品的安全性，始終把藥品，藥械的安全性放在首位，這就要需要醫生：1.嚴格規範用藥適應症：避免超範圍用藥（如莫西沙星限制於特定感染）;2.促進醫患溝通：要求醫生明確告知患者風險，並共同權衡用藥利弊。 隨著臨床開發藥物的增多，用藥風險分級管理的重要性日益凸顯，黑框警告制度正是這一理念的集中體現。
最後，需要特別指出的是藥物一旦被「黑框警告」並不是禁用，更不是宣告該藥物被淘汰出局，被取消上市流通資格，只是要求大家嚴格把握好用藥指征，通過諮詢專業醫生，評估患者用藥風險和收益后，還是照樣可以安全使用的。
作者/复旦大学附属华东医院 张沁艳 戴兆云
执行主编/尹学兵
值班编辑/刘丹红
來源：華東醫院肝臟科專家戴兆云主任
